培美曲塞联合体外高频热疗治疗铂类耐药复发性卵巢癌

　　的临床观察

　　作者：张海波;刘丽荣;刘译鸿;曲鑫;白建平;李勇;

　　作者单位：广东省中医院 广州中医药大学第二附属医院;

　　[摘要] 目的：探讨培美曲塞联合体外高频热疗对铂类耐药的复发性卵巢癌患者的近期疗效及安全性。方法：28例对一线含铂方案化疗耐药的复发性卵巢癌患者接受培美曲塞化疗：500mg/m2，第1天;每21天为1个周期重复。每2个周期评价疗效，至疾病进展或不良反应不能耐受，最多行8个周期。化疗期间配合体外高频热疗，每周治疗3次，6次为1疗程。观察客观有效率(RR);疾病控制率(DCR);无进展生存期(PFS);不良反应以及治疗前后生活质量评分的变化情况。[结果]：全组病例均可评价疗效，客观效率(RR)为21.4%，疾病控制率(DCR)为53.6%，PFS为4.2月;治疗前后生活质量评分为52.3±5.6 vs 66.3±7.2，有显著统计学 差异(P﹤0.05);主要不良反应为乏力，其他不良反应为消化道反应、皮疹、中性粒细胞下降等，但多为Ⅰ度，不需特殊处理。[结论]：培美曲塞联合体外高频热疗治疗对铂类耐药的复发性卵巢癌患者显示出良好疗效和生活质量的提高，而且不良反应轻，值得临床进一步研究。

　　[关键词] 复发性卵巢癌;铂类耐药; 培美曲塞;体外高频热疗

　　Abstract: Purpose: To evaluate the effects and safety of chemotherapy with pemetrexed plus high-frequency hyperthermia in patients with platinum-resistant recurrent ovarian cancer. Patients and Methods: Patients with platinum-resistant recurrent ovarian cancer were treated with pemetrexed(500mg/m2 on days 1, every 3 weeks, eight cycles planned) until unacceptable toxicity or progression, and high-frequency hyperthermia(three times per week, six times as one course). Evaluated for disease progression every two cycles of chemotherapy. Objective response rate(ORR), disease control rate (DCR), progression-free survival (PFS), safety and quality of life (QOL) were performed. Results: Twenty-eight patients were assessable for efficacy and safety evaluation. ORR was 21.4%, DCR was 53.6%, PFS was 4.2 months.Before and after treatment QOL were 52.3±5.6 vs 66.3±7.2(P﹤0.05). Most common grade 1 toxicities were fatigue,gastrointestinal reaction,rash, neutrocytopenia and so on. Conclusions: The combination pemetrexed and high-frequency hyperthermia in patients with platinum-resistant recurrent ovarian cancer is well tolerated, promising efficacy and improvement of QOL. Merits evaluation in further studies.

　　Key words: Recurrent ovarian cancer, Platinum-resistant, Pemetrexed, High-frequency hyperthermia

　　卵巢癌是女性生殖器官常见的肿瘤之一， 发病率仅次于子宫颈癌和子宫体癌而列居第3位，但卵巢癌致死率却占各类妇科肿瘤的首位[1]。卵巢的高死亡率与其高复发率有关。复发后进行二线化疗成为必然的选择[2]。但是二线治疗的效果并不乐观，特别是铂类耐药性复发，只有不到10%的机会对其他含铂化疗方案有效。国外研究显示培美曲塞在复发卵巢癌二线治疗中具有较好的疗效[3]，因此，我科自2009年12月一2012年9月采用培美曲塞全身化疗联合体外高频热疗方法，单中心、单臂观察了对28例铂类耐药性复发卵巢癌的疗效、安全性及生活质量。现报道如下：

　　1 临床资料

　　1.1 入选标准

　　(1)所有患者均为手术后病理确诊，一线经含铂类化疗方案治疗且缓解期<6个月的复发卵巢癌，有可测量的肿瘤病灶。(2)体力状况ECOG评分0-2;预计生存期>3个月。(3)治疗前4周内未接受放疗、化疗和其他抗肿瘤治疗。(4)心、肝及肾功能基本正常。(5)骨髓造血功能无明显损害(白细胞>4.0×109/L，血小板≥100×109/L，血红蛋白≥100g/L)。

　　1.2 一般资料

　　2009年12月一2012年9月期间，我科收治的复发卵巢癌患者28例，年龄36-76岁，中位年龄53岁;病理类型：浆液性囊腺癌10例，黏液性囊腺癌6例，子宫内膜样腺癌4例，透明细胞癌3例，性索-间质肿瘤3例，未分化癌2例;所有患者均排除卵巢转移癌可能。复发情况：腹膜转移10例，腹膜后淋巴结转移9例，肝转移8例，肺转移8例，其中6例患者合并腹水。手术后化疗情况：卡铂联合紫杉醇方案10例，顺铂联合紫杉醇方案6例，卡铂联合多西他赛方案5例，顺铂联合多西他赛方案6例，顺铂联合吉西他滨方案1例。平均治疗间隔时间为5.1个月。

　　2 治疗方法

　　2.1 化疗方法

　　培美曲塞500mg/m2，第1天静脉滴注，治疗前给予叶酸、 维生素B 12及地塞米松预处理;化疗前应用5—羟色胺( 5—HT 3 ) 拮抗剂预防消化道反应。每21天为1个周期重复。每2个周期评价疗效，至疾病进展或不良反应不能耐受，最多行8个周期。

　　2.2 体外高频热疗方法

　　(1) 采用珠海和佳公司生产的HG-2000型体外高频热疗机(频率13.56MHz，

　　最大输出功率1200W)。

　　(2) 患者取平卧位，结合患者影像明确的病灶部位，把直径21cm的圆形极

　　板分别对置于患者的癌灶对应的部位，距体表3-7cm，电极与皮肤间以水袋相隔，以增加电极与患者体表的耦合并同时降温。

　　(3) 设置加温温度42.5℃～43℃ ，调节输出功率在40%～60%，以患者耐

　　受为宜，治疗时间：60min/次。每周治疗3次，6次为1疗程。

　　3 疗效及化疗不良反应评价标准

　　疗效评价参照美国国立癌症研究所、加拿大国立癌症研究所及欧洲研究与治疗组织联合制定的“实体瘤疗效评价标准(RECIST)”进行评价，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)，客观有效率为(CR+PR)%。不良反应按WHO公布的急性、亚急性毒性分度标准分为0一IV度：0(无)、I(轻度)、Ⅱ(中度)、Ⅲ(高度)和Ⅳ(威胁患者生命)。生活质量评分(QOL)采用欧洲癌症治疗研究组织(EORTC)针对肿瘤患者制定的生活质量核心问卷进行调查统计。

　　4 统计方法

　　采用SPSS18.0统计软件进行相关数据统计分析。生存资料,用Kaplan一Meier方法统计。以P<0.05为差异有统计学意义。

　　5 结果

　　5.1 近期疗效

　　28例患者均可评价疗效，共化疗143个周期，平均每例患者接受5.11个周期

　　化疗。实体瘤客观疗效中CR(完全缓解)0例，PR(部分缓解)6例，SD (疾病稳定)9例，疾病进展(PD)13例;有效率(CR+PR)为21.4%，疾病控制率(DCR)为53.6%。

　　5.2 远期疗效

　　患者随访至2013年2月，随访率为100%，随访资料完整。无进展生存期(progress free survival，PFS)3～10个月，中位PFS为4.2个月(95%CI=5.62～10.25)，

　　5.3 治疗前后生活质量变化情况

　　28例患者均完成生活质量调查问卷，治疗前生活质量评分为52.3±5.6;治疗后生活质量评分为66.3±7.2，差异有统计学意义(P﹤0.05)，可见患者治疗后整体生活质量评分较治疗前有显著改善。

　　5.4 不良反应

　　主要不良反应为乏力，其他不良反应为消化道反应、皮疹、中性粒细胞下

　　降等，但多为Ⅰ度，不需特殊处理。1例患者接受体外高频热疗后出现1度腹部皮肤灼伤，对症治疗后痊愈。未出现肝肾功能损害及与治疗相关的死亡情况(见表1)。

　　6 讨论

　　卵巢上皮癌是女性癌症中死亡率最高的肿瘤，肿瘤细胞减灭术之后结合以铂类为基础联合化疗是目前的标准治疗方案[2]。虽然卵巢癌对化疗敏感，但绝大多数患者最终仍会复发，复发后进行二线化疗成为必然的选择。治疗人群的分类是选择二线化疗药物的基础，由治疗间隔时间决定，即从一线化疗结束到二线化疗开始的间隔时间，治疗间隔时间的长短(通常为6个月)决定了二线化疗药物选择铂类还是其他药物，是区分患者亚群的主要指标。目前将二线治疗患者分成铂类耐药和铂类潜在敏感两类[4]。而临床上大多数复发的患者属于前者。对于铂类耐药型复发性卵巢癌，临床上没有标准的二线方案[5]，可选择的药物包括多西紫杉醇、拓扑替康、足叶乙甙、脂质体多柔比星、吉西他滨等，但有效率在10—20%之间[6]，而亚洲患者对托泊替康、脂质体多柔比星、口服依托泊苷等药物毒副作用较大。

　　培美曲塞(PMX)是一种新型抗叶酸、抗代谢药物，其作用靶点包括嘧啶和嘌呤合成的多种酶，故又名多靶点叶酸拮抗剂。PMX主要通过细胞膜还原型叶酸载体进入细胞内，其转运动力学与甲氨蝶呤类似。在细胞内叶酰聚谷氨酸合酶的作用下转变为多聚谷氨酸形式。多聚谷氨酸化后使PMX在细胞内作用时间延长。PMX能抑制嘌呤与嘧啶合成过程中的多种酶，PMX主要抑制胸苷酸合成酶(TS)，抑制2'-脱氧尿苷-5'-单磷酸二钠盐向2'-脱氧胸苷-5'-单磷酸二钠盐转化，从而抑制DNA合成，这个作用与氟尿嘧啶相似。PMX抑制二氢叶酸还原酶，使四氢叶酸生成障碍，从而使一碳单位代谢异常，这个作用与甲氨蝶呤相似。PMX抑制甘氨酸核糖核苷甲酰基转移酶和氨基咪唑羧酰胺核苷甲酰基转移酶，影响嘌呤核苷酸从头合成。PMX主要通过抑制叶酸代谢途径中多个关键酶的活性，从而影响嘌呤和嘧啶核苷的生物合成，进而影响肿瘤细胞DNA和RNA的合成，使肿瘤细胞停滞于DNA合成前期(G1期)/DNA合成期(S期)，从而促进肿瘤细胞调亡[7]。正是这种多靶点性，使得PMX在临床应用中显示出确切的疗效和广谱的抗肿瘤活性。临床前和临床研究结果亦表明，除已批准的恶性胸膜间皮瘤和肺癌两个适应证外，培美曲塞对其它多种实体瘤也有一定的疗效。国外多个II期临床试验已肯定了培美曲塞单药或联合铂类治疗卵巢癌的疗效，不良反应小和良好的耐受性是该药的一个突出的优点[3][8]。

　　肿瘤热疗是继手术、放疗、化疗、免疫治疗之后的第五大疗法，是治疗肿瘤的一项新技术，通过加热使肿瘤组织的温度达到41.5℃ ～45℃并维持40 min以上.引起肿瘤细胞生长受阻、凋亡的一种治疗方式。局部热疗与化疗联合治疗恶性肿瘤.是被公认有效治疗肿瘤的新辅助治疗方法之一，其对常规的治疗手段如化疗冶疗不敏感的肿瘤起到协同杀伤及增敏作用，肿瘤可缩小或消失，同时又减轻了化疗所产生的副作用[9]。

　　与国外文献报道的疗效比较，使用PMX联合体外高频热疗治疗对一线铂类耐药性复发卵巢癌有效率(CR+PR)为25%，具有更优的疗效，且治疗后生活质量明显改善;表明该方案有助于改善患者预后。本方案主要不良反应为乏力，其他不良反应为消化道反应、皮疹、中性粒细胞下降等，但多为Ⅰ度，不需特殊处理。

　　综上所述，培美曲塞联合体外高频热疗治疗对一线顺铂耐药的复发性卵巢癌患者疗效肯定，耐受性良好，但因本研究样本较小，在给药方案、剂量大小、与其他肿瘤药物联用以及远期疗效观察等方面仍需要进一步探讨。

　　[参考文献]：

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　　[3] Sehouli J, Alvarez AM，et al. A phase II trial of pemetrexed in combination with carboplatin in patients with recurrent ovarian or primary peritoneal cancer[J].Gynecol Oncol. 2012 ;124(2):205-209.

　　[4]Cannistra S.Is there a best choice of second-line agent in the treatment of recurrent,potentially platinum-sensitive ovarian cancer[J].JClin Oncol，2002;20(5)：1 158-1 160.

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　　Resistant ovarian cancer.Drugs.2011;71(11):1397-1412.

　　[6] 储大同. 当代肿瘤内科治疗方案评价(第3版) [M].北京: 北京大学医学出版社.2010:305-308.

　　[7]Adjei AA.Clinical. Studies of pemetrexed and gemcitabine combinations[J].JClin

　　Oncol，2002;20(5)：1158-1160.

　　[8]Morotti M, Valenzano, Menada M，et al.Pemetrexed disodium in ovarian cancer treatment.Expert Opin Investig Drugs. 2012;21(4):437-49.

　　[9]徐燮渊,俞受程,曾逖闻,等.肿瘤综合治疗学[M].北京:人民军医出版社.200 1:225.