体外高频热疗联合中医辨证治疗晚期非小细胞肺癌

　　作者：吴万垠, 杨小兵, 邓宏，龙顺钦，孙良生，河文峰，周宇姝，廖桂雅，陈世敏，单士普

　　工作单位：广东省中医院肿瘤科

　　基金资助：加拿大泰瑞·福克斯癌症科研基金

　　中文摘要

　　【目的】：观察体外高频热疗联合中医辨证治疗晚期非小细胞肺癌的疗效及临床受益率。【方法】：本研究采用前瞻性、小样本随机对照的方法，将符合纳入标准的晚期(IIIB或IV期)NSCLC患者66例，按随机数字表法分为体外高频热疗联合中医辩证治疗组(治疗组)和中医辨证治疗组(对照组)，治疗组：体外高频热疗 1h/次 qd，中药辨证汤剂 250ml po bid;对照组：中药辨证汤剂 250ml po bid,14天为1疗程。治疗3-4个疗程后评价疗效。主要观察终点：疾病控制率及疾病无进展时间，次要观察终点：总生存时间及1年生存率。结果：共有66例患者完成了该研究，两组患者在性别、年龄、病理分类和疾病分期方面其差异性无统计学意义(P>0.05)，两组患者分别经不同的方案治疗后，两组均无患者达到CR或PR，体外高频热疗与中医辨证治疗组的疾病控制率为72.2%，病情进展10例(占28.8%)，单纯中医辨证治疗组疾病控制率63.3%，病情进展11例(占36.7%)，经统计比较差异性具有统计学意义(P<0.05)，提示体外高频热疗与中医辨证治疗方案在疾病控制率方面有一定优势;在远期疗效比较方面，治疗组中位生存时间(MST)为7.5个月、疾病无进展时间(TTP)为5.5个月，1年生存率为21.4%;对照组分别为6.8个月、4.5个月、16.6%。两组的疾病无进展时间(TTP)的差异具有统计学意义(P<0.05)，而中位生存时间(MST)和1年生存率无统计明显学意义。【结论】：体外高频热疗联合中医辨证治疗晚期非小细胞肺癌具有良好的耐受性和较好的近期疗效。

　　【关键词】:非小细胞肺癌;体外高频热疗;中医辨证;疗效

　　Clinical Research on External High Frequency Thermotherapy plus TCM Differentiation for Treating Advanced Non-Small Cell Lung Cancer

　　Wu Wan-yin, Yang Xiao-bing, Deng Hong, Long Shun-qin, Sun Liang-sheng, He Wen-feng, Zhou Yu-shu, Liao Gui-ya, Shan Shi-pu,

　　Oncology Department, Guangdong Provincial Hospital of TCM, Guangzhou，510137

　　【Abstract】Objective：To observe the clinical efficacy and clinical benefit response of external high frequency thermotherapy combined with TCM Differentiation in the treatment of patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Methods：The study adopted a prospective, small sample and randomized controlled method and divided the advanced non-small cell lung cancer patients into two groups according to table of random digit, one with the treatment of hyperthermia combined with TCM Differentiation(the therapeutic group), the other with TCM Differentiation(the control group). The efficacies were evaluated after three to four cycles. Results: Sixty-six patients accomplished the study，There was little significant difference on sex, age, pathology and stage of the disease(P>0.05). After the patients underwent different treatments, no patients got complete response or partial response in both groups. In the therapeutic group, the disease control rate was 72.2 percent, and 10 got progression disease (28.8 percent)， as the control group was 63.3 percent，and 11 got progression disease (36.7 percent), There was significant difference according to statistical comparisons (P<0.05),it suggested that the combining regimen had superiority on the disease control rate. As to long-term efficacy , the median survival time (MST) of treatment group was 7.5 months , time to progress(TTP)was 5.5 months ,and one-year survival rate were 21.4 percent. As far as the control group was concerned, the result was 6.8 months, 4.5 months and 16.6 percent respectively. There was significant difference(P<0.05)on TTP, but no difference on MST or one-year survival rate. Conclusions: Hyperthermia combines with TCM Differentiation has better tolerance and short term efficacy in the treatment of patients with advanced NSCLC.

　　【Keywords】 Non-small cell lung cancer, External high frequency thermotherapy, TCM Differentiation, Efficacy

　　非小细胞肺癌(NSCLC)占原发性肺癌的75%-80% 以上，大多数就诊时已属晚期，远期疗效令人失望[1]。铂类为基础的双药方案仍是晚期非小细胞肺癌治疗的首选，但部分患者体能状态差或不愿意接受化疗。在中国，此患者人群可接受中医药或靶向药物抗肿瘤治疗，但靶向药物价格昂贵，难以推广。近年来，继手术、放化疗、生物治疗后出现了另一种抗肿瘤手段——体外高频热疗。我科自2006年09月至2012年2月采用中医药联合体外高频热疗治疗晚期非小细胞肺癌，疗效可，不良反应少，现报告如下。

　　1 资料与方法

　　1.1 纳入标准及排除标准

　　纳入标准：纳入标准：病理诊断属非小细胞肺癌;临床分期为ⅢB或Ⅳ期;近两个月内未行放化疗者;年龄在30～85岁之间;行为状态PS(ECOG) 0-3，预计生存期大于3个月;肝、肾、心机能正常者;同意参加本研究并签署知情同意书，能够随访者。

　　排除标准：合并活动性结核及严重感染性疾患者;有活动性的重复癌者;患严重心脑血管疾病或精神障碍性疾病的患者;体内行人工心脏起搏器、金属支架或金属假体植入的患者;神经原性膀胱调节障碍，体温调节障碍或知觉障碍者;胸壁皮肤严重损伤者。

　　1. 2 　研究对象　66 例中晚期非小细胞肺癌患者均有病理组织学或细胞学确诊,且未进行手术治疗及1 个月内未接受过其他抗肿瘤治疗。本组分期采用2002年国际抗癌联盟(UICC) 标准进行。66例中,ⅢB 期34 例, Ⅳ期32 例。年龄44～84 岁,中位年龄52 岁。采用随机数字表法对上述患者进行随机分组，具体如下：按患者入院先后顺序进行编号，实验前随机抽出36个数字为治疗组(治疗组：体外高频热疗 1h/次 qd，中药辨证汤剂 250ml po bid)，剩余的为对照组 (对照组：中药辨证汤剂 250ml po bid)，14天为1疗程移到治疗方法中介绍较好 。治疗组:36 例,其中男性26 例,女性10 例; 年龄44～82 岁,中位年龄51 岁;ⅢB 期16 例, Ⅳ期20 例;腺癌17 例，鳞癌15例,其他病理类型4例。对照组:30 例,其中男性22 例,女性8例; 年龄45～84 岁,中位年龄54岁;ⅢB 期18例,Ⅳ期12 例; 腺癌15 例，鳞癌12例,其他病理类型3例。(表1) 。

　　1.3 　设备　热疗使用HG-2000 型体外高频热疗机(珠海和佳医疗设备有限公司生产),频率(13.56±0.2)MHz, 双组圆形极板,直径20cm ,采用体模模拟测温,计算机实时计算功率温度,精确度为0.1℃。

　　1.4 治疗方法

　　1.4.1 单纯中医药治疗：①气虚痰湿型(六君子汤合瓜蒌薤白半夏汤加减)：半夏12g、陈皮6g、党参20g、白术15g、茯苓20g、炙甘草6g、瓜蒌15g、苡仁30g。②阴虚毒热型(沙参麦冬汤合五味消毒饮加减)：沙参30g、麦冬30g、生甘草6g、天花粉18g、金银花30g、蒲公英30g、野菊花30g、白花蛇舌草30g。③气阴两虚型(参脉散合百合固金汤加减)：党参20g、麦冬30g、五味子10g、生黄芪20g、太子参30g、白术15g、云苓20g、桑椹子15g、淮山药20g。④气滞血瘀型(血府逐瘀汤加减)：生桃仁15g、枳壳12g、柴胡12g、川芎15g、桔梗12g、丹皮15g、延胡索15g、香附15g、姜黄15g。中医对症治疗：痰中带血：藕节、白茅根、旱莲草、三七粉、白芨粉、云南白药等;高热不退：大青叶、生石膏、水牛角、安宫牛黄丸、柴胡针、清开灵注射液等; 胸痛背痛：延胡索、没药、川乌头、白芷等; 悬饮胸胁满闷：葶苈子、大枣、商陆、车前草。以上汤药所用药品均来源于广东康美药业股份有限公司。中药汤剂煎煮法：先将药材放入锅内(不可使用铁锅或铜锅)，加入适量的水(超过药面约2厘米、大约1000ml水)，浸泡半个小时;以武火(大火)煮沸后，再以文火(小火)煮到剩约250ml，将煮好的药液倒出于碗中，再重复用750ml煎煮成250ml，前后两次混合服用，温服。250ml po bid)，14天为1疗程，共治疗3-4个疗程。

　　1.4.2 中医药联合体外高频热疗：中医辩证论治详见单纯中医药治疗内容;体外高频热疗过程：①热疗前病人的准备:保持照射区皮肤清洁;进入机房前要排空大小便;去除身上金属饰物;注意病人的心电图,若有异常,应禁止热疗。②进行胸部热疗,热疗设备使用珠海HG-2000体外高频热疗机,加温温度42～43 ℃(微波加温无法测量肿瘤内温度) ,时间为60min,每日1次, 12次为1个疗程,行3-4个疗程热疗。

　　1.5 疗效评定

　　所有患者治疗前均行螺旋CT扫描确定评价病灶基线大小，每治疗2程后再次行螺旋CT扫描进行评估，3-4程后每月复查CT。采用RECIST(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors)标准对疗效进行评价：完全缓解(CR) 、部分缓解( PR) 、疾病稳定(SD) 及疾病进展(PD) 。客观缓解率(response rate, RR ) 包括经至少相隔4 周确认的CR或PR(即CR+PR ) 。疾病控制率( disease control rate, DCR)包括经确认的肿瘤缓解者(CR+PR)及初次服用药物至少4 周后记录到SD的患者(即CR+PR+SD)。无进展生存期(Progression-Free survival, PFS) 是指患者从首次接受热疗至观察到疾病进展或因任何原因死亡的时间间隔( 以发生在先的事件计算) 。总生存期(Overall survival ,OS) 是指患者首次接受热疗到由于任何原因死亡的时间。根据美国NCI制定的毒性评价标准(common toxicity criteria , CTC-3.0) 评价不良事件。采用RECIST标准评价治疗前后疾病控制率(约3个月)，随后患者继续于门诊或住院服用中药辨证汤剂治疗，患者每月定期门诊或住院复查CT，研究员每月也定期对患者进行电话随访，了解患者生存期及1年生存率。中位随访时间7个月。

　　1.6 统计方法

　　采用SPSS13.0统计软件进行分析，计量资料采用t检验，等级资料采用秩和检验等方法进行分析，生存时间使用Kaplan-meier法分析。

　　2 结果

　　2.1 近期疗效评价

　　两组患者均无CR或PR患者，治疗组病灶稳定率(CR+PR+NC)为72.2%，对照组病灶稳定率为63.3%，两组患者均有10例治疗后仍然出现病情进展。(表2)

 

　　2.3 不良反应

　　未见严重不良反应，仅有3例患者热疗后诉全身烘热，经休息后自行恢复正常。

　　3 讨论

　　原发性支气管肺癌(以下简称肺癌)是最常见的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌占肺癌80%左右，大部分患者发现时已属于局部晚期或转移性疾病。世界卫生组织“国际癌症研究机构”公布的2000年全球癌症发病统计资料，肺癌成为世界第一高发癌：2000年估计全球有139.4万的肺癌患者[2]，男性发病率34.9/10万，女性约11.1/10万，每年新发病例120万，死亡110万。

　　治疗上，以铂类为基础的联合化疗被认为是非小细胞肺癌的标准治疗方案，但其总体疗效并不令人满意;一些化疗方案的不良反应常使患者不能耐受，并给患者带来巨大的身心痛苦，某些严重不良反应甚至危及患者生命。近年来，靶向药物的出现给非小细胞肺癌的治疗带来了革命性的突破，引领肺癌的治疗进入了个体化的时代。但靶向药物的人群具有选择性，对于EGFR突变的患者，靶向药物(EGFR-TKI)具有较好的疗效，其中位生存期可达27个月，而对于EGFR无突变的患者，其反应率低，仅有1.1%[3],其疗效远劣于化疗。目前，由于基因检测还未在临床普及，且靶向药物费用昂贵，在临床上难以普及。肿瘤热疗作为一门刚刚兴起的技术，通过对细胞的直接杀伤作用、诱导细胞凋亡、抑制肿瘤血管的生成、提高化疗药物的敏感性、增强免疫功能及放疗和化疗的敏感性[4-6]，在肿瘤的综合治疗中发挥重要作用。而且体外高频热疗仅为单纯的物理热能，不会对环境产生任何不良影响，因此被部分专家称为“绿色治疗”。 近年来，对晚期肺癌的治疗理念正从过去的以追求清除病灶、提高近期疗效为主的攻击性疗法向提高患者的生存质量为前提的综合疗法的方向发展。因此，寻求放化疗外的其他治疗方法对中晚期非小细胞肺癌患者来说具有重要意义，最大限度地保护患者的一般状况，从而在提高病人生存质量的基础上延长生命。中医药治疗以 “不对病而对证辨证施治”为特色，以“带瘤生存”为其特点，不仅自身毒副反应较小，而且在减轻放化疗引起的副反应方面疗效显著。本研究通过对中医药辨证治疗与体外高频热疗有机结合治疗晚期非小细胞肺癌，也取得了一定的疗效。

　　本组观察患者66例，其中治疗组36例，对照组30例，两组患者在年龄、性别、TNM分期、病理类型、中医辨证分型等方面评分差异均无统计学意义。两组患者分别经过相应治疗后，疗程结束时产生了不同的治疗效果，首先，在近期疗效评价方面，治疗组36例中疾病控制率为72.2%，对照组30例中疾病控制率占63.3%，经统计检验后发现治疗组较对照组疗效差异有统计学意义，说明了中医药辨证联合高频热疗能够更加有效的控制病情进展，在一定程度上提高治疗效果。在远期疗效评价方面，治疗组的1年生存率为21.4%;对照组的1年生存率为16.6%，二者无统计学差异，可能与治疗组仅行热疗3-4程，后续治疗两组均接受单纯中医药或最佳支持治疗有关。本组患者的1年生存率低于国内外文献报道的接受化疗的患者，可能与本组患者大部分为化疗后进展或不能耐受化疗毒副反应而接受热疗联合中医药治疗(或单纯中医药治疗)有关。此外，不良反应方面，仅有3例患者热疗后自觉全身烘热，无其他不良反应。

　　综上，外高频热疗联合中医药治疗晚期非小细胞肺癌较单纯中医药在近期疗效方面有一定的优势，值得进一步研究。但远期疗效二者无明显差异，可能与患者接受体外高频热疗的疗程不足有一定的关系，确切结论有待大样本临床研究进一步探索。

　　【参考文献】：参考文献补充至第6位作者，其后加等，

　　1. Schiller JH, Harrington D, Belani CP, Langer C, Sandler A, Krook J, et al .Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small cell lung cancer. N Engl J Med ,2002 ,346 (2) :92-98.

　　2. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Estimating the world cancer burden：Globocan 2000. Int J Cancer，2001,94(13)：153-156.

　　3. Tony S. Mok, Yi-Long Wu, Sumitra Thongprasert, Chih-Hsin Yang,Da-Tong Chu,Nagahiro Saijo, et al . Gefitinib or Carboplatin–Paclitaxel in Pulmonary Adenocarcinoma. Lancet,2009, 361:947-957.

　　4. 陈忠民,徐广伟,任林广,王丽波.热疗与化疗联合作用Hep-A-22 荷瘤小鼠的实验观察. Journal of Practical Oncology,2001 ,15 (1) :4-5.

　　5. Murthy R, Honavar SG, Naik M, Reddy VA. Thermochemotherapy in hereditary retinoblastoma. Br J Ophthalmol, 2003, 87 (1):90-95.

　　6. Bhowmick S, Swanlund DJ, Coad JE, Lulloff L, Hoey MF, Bischof JC. Evaluation of thermal in a prostate cancer model using a wet elect rode radiofrequency probe. J Endourol, 2001,15(6) :629-640.